全世界第二型糖尿病的盛行率逐年升高，不僅嚴重威脅人類的生活品質及生命，也大量耗費國家的醫療成本。在二十一世紀之初，預防糖尿病的發生是維護健康的首要大事。許多的研究證實運動可防止或延後第二型糖尿病的發生（Eriksson, 1999）。此外，運動調節血糖恆定的訊息路徑一直被認為與胰島素相異（Jessen & Goodyear, 2005）。由於糖尿病患者通常都對胰島素不敏感，正好強調了運動對於改善糖尿病的益處，因此，清楚地了解運動控制血糖恆定的分子機制是有其必要性。

■ 肌肉肝醣與血糖控制

　　良好的血糖控制對人類維持正常生活很重要。血糖過低會使大腦的功能受損，容易導致昏迷，嚴重者甚至會死亡。相反的，血糖過高就容易產生糖尿病等相關疾病。骨骼肌對於血糖控制十分重要，主要是因為飯後血糖升高會刺激胰臟分泌胰島素來幫助身體各組織吸收血糖，其中有85%以上的血糖是由骨骼肌所吸收（Shulman et al., 1990）。如果骨骼肌對胰島素不敏感，血糖便無法順利地被吸收，而當血糖超過正常範圍時，糖尿病就會產生。

　　碳水化合物（Carbohydrate）是人類主要的飲食成份，例如麵、米飯、馬鈴薯等都含有大量的碳水化合物（或稱之為澱粉）。這些食物經人體消化轉變成葡萄糖後會被釋放到血液中，再由身體各組織特別是肌肉以肝醣的形式儲存，並作為身體活動所需的能量。當身體能量不足時，人體會感到飢餓而再度的攝食。然而，由於工商業社會的發達以及食物的隨手可得，往往導致人們缺乏身體活動和過度飲食。過度飲食和缺乏身體活動容易使這些碳水化合物無法正常的被身體組織所吸收，造成血糖無法被肌肉作為肝醣原料所吸收，而導致高血糖（Hyperglycemia）。若血糖長期無法被肌肉所吸收或利用，就會改以三酸甘油酯的形式來儲存，而體內過多的三酸甘油酯又容易造成抗胰島素現象（Insulin resistance）（Aas et al., 2004）。另外，雖然肌肉無法像肝臟一樣可以直接的輸送葡萄糖到血液中，可是過量的肝醣儲存容易產生較多的乳酸，並作為糖質新生的原料（Laurent et al., 2000），使肝臟不斷的輸出葡萄糖到血液中，最終還是容易導致高血糖。

　　葡萄糖是以肝醣形式儲存在肌肉，而肌肉的肝醣濃度又會限制其肝醣合成。運動之所以可以改善血糖恆定，最明顯的理由就是運動可以大量的消耗肌肉肝醣，為下次進食提供足夠的肝醣儲存空間，來改善血糖的控制。這些理由都告訴我們，調控骨骼肌肝醣含量對維持血糖恆定扮演著重要的角色。糖尿病患的主要問題在於胰島素刺激骨骼肌的肝醣合成較低於一般正常人，使飯後血糖無法被肌肉所吸收，而導致高血糖（Shulman et al., 1990）。所以提升肌肉的肝醣合成速率可以有效幫助血糖控制。近年來已經有許多的學者把目標放在胰島素訊息傳遞路徑中，許多藥廠也大量的投資這些計畫。希望有朝一日可以研發出新藥來根治糖尿病。

■ 肝醣合成酶的重要性

　　肝醣合成酶是骨骼肌肝醣合成的最後一個步驟也是其限制步驟（Lawrence & Roach, 1997）。肌肉中的肝醣合成首先要將葡萄糖轉運到細胞內，這個步驟是由葡萄糖轉運體（Glucose transporter）所控制，稱之為GLUT4。葡萄糖進入肌肉細胞後，馬上被Hexokinase（HK）磷酸化形成Glucose 6-Phosphate（G 6-P），最後肝醣合成酶利用UDP-glucose（UDPG）來合成肌肉肝醣（圖一）。GLUT4一般是位於細胞膜內，經胰島素刺激後GLUT4會轉移（translocation）到細胞膜表面來幫助葡萄糖進入細胞內（這個步驟也被認為是肝醣合成的一個限制步驟）（Shulman, 2000）。

　　肌肉經胰島素刺激呈現較低的肝醣合成酶活性是第二型糖尿病與抗胰島素現象人的主要特徵之一（Hojlund et al., 2003），一般都認為這是由於肌肉的抗胰島素現象所造成。運動或肌肉收縮是另一個可以活化肝醣合成酶的生理方法。研究指出，運動提升肝醣合成酶活性的分子機轉與胰島素相異（Wojtaszewski et al., 1999）。而且，即使在糖尿病患，運動仍然可以正常的提升肝醣合成酶活性（Christ-Roberts & Mandarino, 2004）。由於糖尿病患通常對胰島素不敏感，這些剛好強調運動提升肌肉肝醣合成酶活性之分子機轉的重要性。而且闡明這些機轉對未來研究和新糖尿病藥物研發都會有所幫助。

■ 運動調節肝醣合成酶之可能機轉

肝醣

　　運動裂解肌肉肝醣來提供能量。然而，運動提升肝醣合成酶活性的一個主要原因，就是運動可以降低肌肉肝醣。早在1965年就有學者提出提高肌肉的肝醣儲存可以抑制肝醣合成酶的活性，反之，降低肌肉的肝醣儲存能有效的活化肝醣合成酶並提升肌肉的肝醣合成量（Danforth, 1965）。後來的研究也不斷的証明了這個現象，並發現肝醣調節肝醣合成酶活性的能力遠比胰島素刺激還來的強（Jensen et al., 2006）。雖然肝醣可以調節肝醣合成酶活性的現象早已被發現，且最近的研究顯示提高肌肉肝醣儲存也是經由提升肝醣合成酶的磷酸化來降低它的活性，但調控這個機制之機轉還尚未清楚。

Glycogen Synthase Kinase 3、AMP-activated Protein Kinase和Calmodulin-dependent protein kinase II

　　運動刺激可以活化許多的訊息傳遞分子。雖然有學者提出運動或肌肉收縮提升肝醣合成酶活性只是單純的由於運動降低肌肉的肝醣儲存（Nielsen et al., 2001），但在筆者最近的研究結果發現，肌肉收縮所提升的肝醣合成酶活性並不單純的只是因為肌肉肝醣濃度下降，其中還有其他的機制存在。雖然肌肉收縮可以降低GSK3的活性，但在基因調控使GSK3活性無法被降低的動物研究發現，運動提升肝醣合成酶活性是不需要GSK3的參與（McManus et al., 2005）。最近也有研究支持這個理念，認為細胞內不同位置的GSK3協調不同的生理表現（Jensen et al., 2006）。另外與肌肉收縮有關，且被認為對葡萄糖吸收有幫助的訊息傳遞分子 AMP-activated protein kinase（AMPK）和Calmodulin-dependent protein kinase II（CaMKII）都會增加肝醣合成酶的磷酸化（Jorgensen et al., 2004; Sacchetto et al., 2007; Wright et al., 2004），但是在活體是否會抑制肝醣合成酶的活性還需要進一步的查明。

Protein Phosphatase-1（PP1）

　　PP1對肝醣合成酶的去磷酸化佔了很重要的角色。但是至今還沒有一個直接的證據指出運動會提升PP1的活性。據目前了解，提升PP1與PP1-targeting subunits 的結合可以降低肝醣合成酶的磷酸化（Dent et al., 1990）。離體研究將PP1-targeting subunits（GM）過度表現並伴隨著活化肝醣合成酶，這個結果也支持這個推論（Lerin et al., 2003）。另外在基因調控的動物實驗中發現，肌肉缺少PP1-targeting subunit（GM）的老鼠經運動或肌肉收縮刺激，無法正常的提升肝醣合成酶活性（Aschenbach et al., 2001）。這個研究明顯的指出PP1-targeting subunits對於運動活化肝醣合成酶是不可或缺的，且可能是經由提升PP1活性所造成。

腎上腺素

　　運動時血液中的腎上腺素會上升，它可以有效的抑制肝醣合成酶活性經由cAMP，然後活化PKA和Phosphorylase kinase來提升肝醣合成酶的磷酸化（Roach, 2002）。停止運動後，血液中腎上腺素濃度漸漸下降反而對於提升肝醣合成酶活性有所幫助，第一個原因是在運動期間腎上腺素可以刺激肌肉中的肝糖分解（Jensen et al., 2005; Nolte et al., 1994），另一個較複雜的原因是停止腎上腺素刺激後可以更有效率的增加PP1和PP1-targeting subunit的結合來降低肝醣合成酶的磷酸化並提升它的活性（Dent et al., 1990）。

Glucose 6-phosphate

　　運動時增加肌肉的葡萄糖吸收會使G 6-P的濃度上升，如此一來，G 6-P可以用異位性調節（allosteric）來活化肝醣合成酶（Villar-Palasi & Guinovart, 1997）。如先前所提到，葡萄糖進入細胞內就會馬上被Hexokinase加上磷酸轉變成G 6-P。這或許可以解釋部分的原因，但不會是最主要的部分。因為在離體研究，雖然肌肉中的G 6-P濃度沒有明顯上升，收縮刺激後的肝醣合成酶活性仍會上升（Franch et al., 1999）。所以運動主要還是利用降低磷酸化程度來提升肝醣合成酶活性，而不是經由提升G 6-P的濃度。

■ 結 語

　　運動是目前預防糖尿病發生最好的方法，了解其分子機轉會是一個重要的主題。運動調節肝醣合成酶之訊息傳遞路徑還在剛開始的階段，是否還有其他調控分子的介入還不清楚，或者這些訊息傳遞分子利用其他方法來控制這個酶的活性，例如使肝醣合成酶的位置轉移（Prats et al., 2005）。這些可能性都有待未來的查證。清楚了解運動改善血糖恆定之機制，再利用這些基礎來擬定運動處方，使血糖達到良好的控制。對於一般人可以有效的預防糖尿病的發生，而對糖尿病患則可以防止併發症的產生。如此，可以有效的降低社會的醫療成本以及改善人類的生活品質。（作者為挪威體育大學博士生）

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